托福閱讀背景知識:P53
2021-12-02點擊量:201
Whatisp53?Aftertheidentificationofthep53proteinandthesubsequentcloningofp53genesfromseveralspecies,earlyobservationssuggestedthatp53mayfunctionasanontogeny,becauseoverexpressionofp53appearedtocausemonogenictransformationofcells.Inthelate1980s,however,severalcriticaldiscoveriesdefinedthenormalfunctionofp53tobeanti-monogenic.Wild-typep53genes,whenintroducedintocells,werefoundtobegrowthsuppressive.ThescreeningofDNAfromcoloncancerpatientsrevealedthatp53mutationsoccurwithunusuallyhighfrequencyintumortissue,anobservationthatwasextendedtomostoftheothermajorformsofhumancancer.Indeed,membersofLi-Freemencancer-pronefamilieswereshowntocarrygerm-linep53mutations.Theimportanceoftheseobservationswasunderscoredbythefindingthatmicethatarehomozygousnullforp53,althoughdevelopmentallycompetent,arehighlypredisposedtotumors.Thefunctionalcharacterofthep53proteinwasdeterminedbyexperimentsshowingthatp53containsastrongtranscriptionalactivationdomainwithinitsaminoterminusandthatitisatetramer,sequence-specificDNA-bidingproteinwithadefinedcognatebindingsitecontainingtwocopiesofthe10-mer(5'-RRRCA/TT/AGYYY-3').Althoughthep53proteinactsasatranscriptionalactivatorofgenescontainingp53-bindingsites,itisalsocapableofstronglyinhibitingtranscriptionfrommanygeneslackingp53-bindingsites.SeveralmonogenicDNAvirusesexpressviralgeneproductsthatassociatewithandinhibitthetrans-activationfunctionofp53,notablySV40largeTantigen,theadenovirusE1B55-kDprotein,andtheE6proteinofmonogenicformsofhumanpapillomavirus(HPVE6).Incells,p53canassociatewitha90-kDprotein,identifiedastheproductofthemdm-2ontogeny,whichisamplifiedinsometypesoftumors.Whenboundtomdm-2,p53cannolongerfunctionasanactivatoroftranscription.P53playsmultiplerolesincells.Expressionofhighlevelsofwild-type(butnotmutant)p53hastwooutcomes:cellcyclearrestorapoptosis.TheobservationthatDNA-damagingagentsinducelevelsofp53incellsledtothedefinitionofp53asacheckpointfactor,akin,perhaps,totheproductofthefad9geneinyeast.Whiledispensableforviability,inresponsetogeotaxisstress,p53actsasan"emergencybrake"inducingeitherarrestorapoptosis,protectingthegenomefromaccumulatingexcessmutations.Consistentwiththisnotion,cellslackingp53wereshowntobegeneticallyunstableandthusmorepronetotumors.p53是存在人體細胞內(nèi)的一種抗癌白質(zhì),它有抑制細胞生長及維持遺傳物質(zhì)完整性的功能。事實上,半數(shù)以上的癌癥細胞內(nèi)都有p53的突變,可見其在細胞生長控制上扮演了重要的角色。在正常狀況下,p53的半衰期約只有30分鐘,相當不穩(wěn)定;然而當細胞經(jīng)紫外線,離子化射線(如X光,伽傌照射),或當細胞缺氧、缺養(yǎng)時,p53被活化,同時它的穩(wěn)定性提高,造成細胞內(nèi)的p53大量增加,除了上述刺激外,化學治療上常用的藥物也有同效。這種p53的活化與增加常導致兩種可能的結(jié)果:一是細胞長停止在G1或G2期;另一是細胞采自殺行為(apoptosis)而死亡。細胞由此得以修補損壞(前者),或過度受損的細胞得以從人體除去(后者)。這種依賴p53的"自衛(wèi)措施"在一些細胞中常因p53的突變而失去功能,使得這些有"缺陷"的細胞能繼續(xù)不受控制的生長分裂,導致突變的累積和癌癥的生長。雖然環(huán)境因子影響p53活性及穩(wěn)定性的事實已知已久,其間的分子機轉(zhuǎn)仍不清楚。蛋白質(zhì)的磷酸化(phosphorylation)一向被認為在訊息傳遞上扮演重要的角色。事實上,經(jīng)由我們及其他實驗室的研究發(fā)現(xiàn),p53在經(jīng)過紫外線,伽傌射線照射后,其N端的數(shù)個胺基酸(第15,20,33,37)有磷酸化的現(xiàn)象。這種磷酸化發(fā)生極為快速,幾乎是在照射后數(shù)分鐘內(nèi)即已產(chǎn)生,而持續(xù)多久則視胺基酸位置、刺激型態(tài),及細胞種類而異。至于這些磷酸化與p53的反應之關(guān)聯(lián)性則仍有待證明。最近我們發(fā)現(xiàn)有兩個在細胞分裂(Cellcycle)的檢查點(checkpoint)上扮演著重要調(diào)控功能的磷酸化酵素(kinas)hCHK1,CHK2可以有效的磷酸化p53。有趣的是,磷酸化的胺基酸中包括了那些可以被紫外線、伽傌線引起的位置,即第15,20及37胺基酸。我們正著手研究可能的CHKs的上游分子及p53在CHKs磷酸化后功能之變化。此外,不同的環(huán)境因子與p53聯(lián)系的方式可能各異,有些可能透過磷酸化以外的方式進行。我們希望能先定出p53序列中與環(huán)境因子互動有關(guān)的區(qū)域(domain),再由此找出與調(diào)節(jié)p53穩(wěn)定性有關(guān)的機制及分子。本文由培訓無憂網(wǎng)新東方教育課程顧問整理發(fā)布,更多托福課程信息歡迎關(guān)注培訓無憂網(wǎng)托福培訓頻道或添加老師微信:15033336050...